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Mechanismen des Proteinabbaus im Proteasom

Bei schlecht therapierbaren Krankheiten wie Krebs besteht meistens auch ein Zusammenhang mit dem Abbau von Proteinen in der Zelle. Professor Alfred L. Goldberg gehört zu den weltweit führenden Wissenschaftlern, die Mechanismen des Proteinabbaus im Proteasom, dem molekularen „Schredder“ der Zelle, untersuchen. Im Rahmen der neuen Vortragsreihe „Perspectives in Oncology“ (gesponsert von Merck Serono Darmstadt) ist der Wissenschaftler von der renommierten Harvard Medical School am 22. März 2010 an der Goethe-Universität. Goldberg ist der erste Forscher, der systematisch untersuchte, ob man mit einer solchen Störung der zellulären Müllabfuhr das ungehemmte Wachstum von Krebszellen verhindern kann, indem man bei ihnen die Gewinnung von Proteinbausteinen unterbricht. Die neue Vortragsreihe ist Teil der Ausbildung von medizinischen und naturwissenschaftlichen Nachwuchswissenschaftlern im vom Land Hessen geförderten Loewe-Schwerpunkt „Onkogene Signaltransduktion Frankfurt“ an der Goethe-Universität.

Die Mehrzahl der Proteine wird in den Zellen höherer Lebewesen durch das Anheften eines kleinen Proteins, des Ubiquitins, für den Abbau im Proteasom markiert. Das Proteasom ist selbst ein großer Protein-Komplex, der ähnlich einer Tonne, in deren Zentrum Enzyme die Proteine spalten, so dass sie von der Zelle als Bausteine für neue Proteine verwendet werden können. Goldberg und seinem Team ist es gelungen, den Mechanismus zu klären, durch welchen dem abzubauenden Protein (Substrat) selektiv Zugang zum aktiven Zentrum des Proteasoms verschafft wird. Es gibt „Türsteher“ (regulatorische ATP-asen), die nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip nur markierte Proteine einlassen.

Goldbergs Strategie bewirkte ein Umdenken in der Krebstherapie. Der erste zugelassene Proteasominhibitor, Bortezomib, findet inzwischen weit verbreitete Anwendung bei der Behandlung von Multiplem Myelom, einer malignen Plasmazellerkrankung. Goldberg unterstützt eine Vielzahl von Forschungsprojekten, die sich mit der Aktivierung oder Inhibierung der zellulären Proteinabbaumaschinerie beschäftigen und ist selbst an der Entwicklung neuer Inhibitoren beteiligt, die längerfristig Erfolg in der klinischen Behandlung von Patienten bringen sollen.

Alfred L. Goldberg erhielt sein Diplom in Biochemie, Physiologie und Medizin von der Havard University, Boston, USA und blieb der Harvard Medical School auch nach Erhalt der Doktorwürde 1968 bis heute als Professor der Zellbiologie treu. Als Pionier der Proteasomenforschung trug nicht zuletzt er dazu bei, dass die proteasomale Recycling-Maschinerie heute mehr und mehr Beachtung als höchst selektive Kontrollinstanz der Zelle findet, deren Fehlfunktion die Ursache schwerer Erkrankungen sein kann. (Uni Frankfurt)